了解癌细胞如何迁移为靶向治疗铺平了道路

就像通过切断正确的电线来停用炸弹一样，如果我们可以通过“终止”其机器中的正确开关来阻止癌细胞扩散呢?来自新加坡国立大学机械生物学研究所和生物科学系的一组研究人员及其本地和海外合作者可能已经确定了关键成分 - 一种称为BPGAP1的支架蛋白，以及它是如何工作的。他们的研究已发表在《细胞分子生物学》杂志的“细胞上和细胞内的力量”特刊上。

在Darren Wong博士的带领下，在Low Boon Chuan副教授的指导下，研究小组发现了BPGAP1如何同步负责细胞迁移的两种关键蛋白质，即GTPases Rac1和RhoA，Wong博士将其描述为“两只手携手移动细胞”。细胞的迁移能力是使转移成为可能的原因，即癌细胞离开其原始部位，通过我们的血液并侵入远处器官;这也是使癌症如此致命的原因。

作为一个复杂和多步骤的过程，转移的有效治疗选择是有限的，并且更多地满足晚期症状缓解而不是消除根本原因。揭示BPGAP1的潜在机制作用可能是理解癌细胞的胭脂穿越并为创建更有针对性的癌症干预方法铺平道路的关键。

细胞的流动性是由其细胞骨架组织的变化推动的，而细胞骨架组织又由一组蛋白质控制，包括一组称为GTP酶的蛋白质。GTP酶可以被描述为激活(或灭活)特定途径以执行细胞功能的分子开关。在这种情况下，GTPases Rac1和RhoA通过介导不同的途径相互合作重塑细胞骨架 - Rac1使细胞能够通过形成片状膜突起(称为板状突起)来感知，抓住周围环境并爬行，而RhoA产生粘附位点和收缩力以推动细胞向前。这两个过程通常相互拮抗，不会在同一地点和时间发生，但需要确保有效的细胞运动。因此，有必要以功能同步的方式协调蛋白质。

虽然科学家认识到Rac1和RhoA参与细胞运动，但Wong博士和他的团队发现另一种蛋白质BPGAP1不仅与它们有相互作用，而且在癌细胞中也高度表达并广泛促进细胞迁移。他们后来透露，BPGAP1充当两个GTP酶之间的支架和协调器，因此是其活动的关键调节器。

为了验证这一点，他们与本地和海外的临床科学家合作。通过使用各种模型，测定和生物材料，以及主要操纵转移性乳腺癌细胞，他们设法揭示并拼凑了BPGAP1的工作机制。

他们发现BPGAP1与一个不活跃的Rac1结合，并且它们一起重新定位到板状伪足。为了激活Rac1，BPGAP1必须招募另一种称为Vav1的蛋白质，同时细胞受到表皮生长因子的生理刺激。当所有这些因素到位时，研究小组发现了增强的细胞迁移行为，例如细胞变平和扩散，长出更长的突起，流动性增强以及更好地从血管中挤出自身的能力。

但是，RhoA如何适应所有这些呢?与 Rac1 相反，BPGAP1 通过将其一个域绑定到后者来灭活 RhoA。因此，BPGAP1通过双重“关闭”RhoA同时“打开”Rac1来协调两个GTP酶之间的活动。这些重复的开/关切换周期最终增强了电池的移动性。

从时间上讲，它也是至关重要的，因为它可以作为起搏器来协调Rac1激活的时间与RhoA失活的时间。这种亲密的动态能够对细胞的任何干扰做出快速反应。因此，不出所料，研究小组证实，如果BPGAP1失去其功能并且无法调节两种GTP酶，则会损害细胞的迁移能力。

通过区分BPGAP1在控制细胞运动中的作用，加上其在转移细胞中的更大存在，可以清楚地看到BPGAP1如何成为细胞迁移和转移的中心。此外，在乳腺癌的所有阶段以及肺癌，胰腺癌，宫颈癌，结肠癌，卵巢癌和胃癌中上调，意味着它也在不同类型和阶段的癌症中发挥作用。

因此，BPGAP1的新发现为癌症预测和调解提供了巨大的潜力。“我们可以使用BPGAP1作为癌症预后的标志物和不同癌症类型癌症干预的目标，”黄博士说，“我们希望通过这一突破，我们可以激发与癌症和转移有关的治疗设计的新方法。